I. Класичний антидіабетичний препарат продовжує розширювати сферу свого медичного застосування
Метформін, пероральний гіпоглікемічний засіб, розроблений шість десятиліть тому, пережив значне відродження за останнє десятиліття. Його показання постійно поширюються за межі цукрового діабету на різні клінічні спеціальності: він застосовується в гінекології та акушерстві для синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ), у гастроентерології для лікування не-алкогольної жирової хвороби печінки, при інфекційних захворюваннях для ВІЛ-пов’язаних метаболічних розладів, у геріатрії для досліджень проти-старіння, а також підтверджено для надають кардіопротекторні переваги в кардіології. Новітні-дослідження ще більше розкрили його терапевтичний потенціал: комбінований режим метформіну та антигіпертензивних препаратів може пригнічувати проліферацію пухлини. Відповідна наукова роботаПодвійне інгібування транспортерів лактату MCT1 і MCT4 є синтетичним летальним для метформіну через виснаження NAD+ у ракових клітинахбула опублікована в авторитетному журналіЗвіти клітинок.
II. Дослідження протиракових властивостей метформіну: десятиліття дослідницьких зусиль
Незважаючи на те, що протипухлинні ефекти метформіну привернули велику увагу в останні роки, відповідні наукові дослідження ведуться кілька десятиліть тому. У 1971 році радянський вчений Ділман вперше висунув гіпотезу про те, що бігуанідні агенти мають проти-старіння та проти-пухлинну дію, яка згодом була підтверджена серією експериментів на тваринах. 2005 рік став ключовим поворотним моментом, коли метформін був офіційно визнаний основним кандидатом для досліджень проти раку. Британський дослідник Еванс завершив масштабне-дослідження-випадок-контроль і вперше довів, що метформін знижує ризик розвитку раку молочної залози. Відтоді дослідження протипухлинних функцій метформіну стрімко зросли, і відповідні дослідження тривають досі. У січні 2017 року дослідницька група з Піттсбурзького університету повідомила про новий прорив: метформін посилює імунотерапію пухлин. Дослідження in vivo на моделях мишей із пухлиною показали, що лікування метформіном помітно посилює проти{16}}пухлинні імунні реакції, спричинені інгібіторами PD-1.
III. Практична перешкода: суттєва розбіжність між базовим лабораторним дослідженням і клінічним перекладом
Численні доклінічні дослідження показали багатообіцяючі протипухлинні перспективи метформіну; незважаючи на це, численні клінічні випробування дали суперечливі результати, показуючи слабкий або навіть незначний інгібуючий ефект метформіну на пухлину у людей. Дослідження, опубліковане в 2009 році, виявило основний механізм, що лежить в основі цієї невідповідності: концентрація метформіну, необхідна для виявлення проти-пухлинної активності в клітинних аналізах in vitro та моделях тварин на мишах, набагато вища, ніж концентрація препарату в плазмі, яку можна досягти шляхом звичайного перорального прийому в людей. У той час як теоретично вищі концентрації ліків забезпечують більшу ефективність проти- раку, підвищені дози викликають нестерпні токсичні та побічні реакції. Тому просте збільшення дози метформіну є неможливим, утворюючи основне вузьке місце, що перешкоджає клінічній трансформації.
IV. Революційне відкриття: сиросингопін (антигіпертензивний препарат) потенціює метформін
Дослідницька група під керівництвом професора Холла з Biozentrum знайшла життєздатне рішення цієї дилеми: сиросингопін, антигіпертензивний препарат, посилюєметформінпроти-пухлинну активність і пропонує нову стратегію вирішення проблеми обмеження дозування. У співпраці з Brasilia Pharma International Limited команда з’ясувала синергічний механізм двох препаратів. Комбіноване введення блокує ключові ланки в біосинтезі енергії в ракових клітинах, що призводить до серйозної депривації енергії та, зрештою, запускає апоптоз ракових клітин.
V. Пояснення механізму: подвійна блокада виснажує внутрішньоклітинні пули NAD⁺ у ракових клітинах
Ракові клітини відрізняються швидкою проліферацією та інтенсивним метаболізмом, що супроводжується величезною потребою в енергії. NAD⁺ діє як основна молекула ядра, що забезпечує перетворення поживних речовин у клітинну енергію; постійна метаболічна робота залежить від безперервної регенерації NAD⁺ з NADH. Більшість злоякісних клітин отримують енергію через гліколіз, утворюючи молочну кислоту під час катаболізму глюкози. Інакше накопичена молочна кислота блокувала б гліколітичні шляхи, тому ракові клітини викидають внутрішньоклітинний лактат назовні через специфічні білки-транспортери. Сиросингопін вибірково пригнічує два основні транспортери лактату та закриває канали відтоку лактату, що призводить до масивного внутрішньоклітинного накопичення лактату та стримування регенерації NAD⁺ з NADH. Водночас метформін блокує альтернативний шлях, відповідальний за регенерацію NAD⁺. Одночасне застосування двох препаратів одночасно пригнічує обидва шляхи регенерації NAD⁺ у пухлинних клітинах. Ракові клітини повністю втрачають здатність циклічно синтезувати NAD⁺, їх енергозабезпечення повністю припиняється, і злоякісні клітини зрештою гинуть від виснаження енергії.
VI. Прогноз дослідження: створення нової парадигми для комбінованої терапії пухлин
Поєднання метформіну з сиросингопіном або іншими інгібіторами транспортера лактату значно посилює проти-пухлинну дію метформіну. Ця синергетична терапевтична стратегія обходить загрози безпеці, пов’язані зі збільшенням дози метформіну, відкриває абсолютно-новий напрям комбінованої терапії проти злоякісних пухлин і дає великі надії на наступні фундаментальні дослідження та клінічне трансляційне застосування.
