Останніми роками численні доклінічні дослідження показали, що метформін є перспективним протипухлинним засобом, здатним зупиняти прогресування раку молочної залози, товстої кишки, легенів і простати. Тим не менш, слід зазначити, що моделі на тваринах, використані в цих дослідженнях, не в змозі точно повторити патологічні особливості злоякісних новоутворень людини, і для виявлення протипухлинної активності були потрібні над{1}}фізіологічні концентрації метформіну.
У цьому дослідженні група під керівництвом доктора Мін-Хана Тана з Інституту біоінженерії та нанотехнологій A*STAR оцінила протипухлинну ефективність метформіну на моделях колоректального раку, які краще повторюють клінічні прояви раку людини, досягнувши значних проривів у дослідженнях.
Моделі ксенотрансплантата миші,-отримані пацієнтом
Зокрема, дослідницька група зібрала зразки злоякісних тканин у двох хворих на колоректальний рак і імплантувала ці тканини мишам з ослабленим імунітетом. Аналіз секвенування наступного-покоління (NGS) підтвердив, що ксенотрансплантати пухлини,-отримані пацієнтом, зберегли генетичні, молекулярні та гістологічні ознаки початкових первинних пухлин.
Згодом дослідники використали ці моделі ксенотрансплантата, щоб охарактеризувати реакцію пухлини на монотерапію метформіном, а також 5-фторурацилом (5-FU), стандартною схемою першого ряду для клінічного лікування колоректального раку.
Протипухлинна активність, досягнута у фізіологічно відповідних концентраціях
Експериментальні результати показали, що монотерапія метформіном пригнічувала ріст пухлини мінімум на 50% протягом 24-денного періоду лікування. У поєднанні з 5-фторурацилом комбінація препаратів призвела до 85% пригнічення росту трансплантатів пухлини, отриманих від одного з пацієнтів.
Примітно, що концентрація метформіну, застосована в цьому експерименті, була еквівалентна терапевтичній концентрації в плазмі, яку вводили клінічно для лікування діабету у людей. Доктор Тан підкреслив велике значення цього відкриття.
Він уточнив: «Звичайні дослідницькі підходи зазвичай вводять культивовані ракові клітинні лінії тваринам-реципієнтам замість імплантації інтактних пухлинних тканин пацієнтів мишам. Створення стабільних клітинних ліній для таких моделей вимагає підвищених рівнів глюкози, інсуліну та факторів росту в штучному культуральному мікросередовищі. Ми припускаємо, що ця штучна ніша пояснює високі дози метформіну, які вимагали попередні дослідження для Навпаки, наша робота підтвердила протипухлинну дію метформіну в клінічно значущих дозах, які зазвичай призначають пацієнтам з діабетом».
Перше дослідження з використанням ксенотрансплантатів пухлин-пацієнтів для оцінки метформіну
Було проведено подальше дослідження, щоб з’ясувати молекулярний механізм, що лежить в основіметформінs протиракову властивість. Експериментальні дані показали, що цей широко використовуваний препарат має терапевтичний ефект двома шляхами: активація внутрішньоклітинних сигнальних каскадів, пов’язаних із пригніченням пухлини та зменшення споживання кисню злоякісними клітинами.
На сьогоднішній день це дослідження є першим дослідженням метформіну проти колоректального раку на основі моделей ксенотрансплантату пухлини, отриманих-від пацієнтів. Доктор Тан підсумував: «Наша робота підтверджує терапевтичний потенціал метформіну проти колоректального раку та з’ясовує його основні молекулярні механізми. Незважаючи на покращену точність наших моделей на тваринах, подальші клінічні випробування все ще виправдані, щоб перевести ці доклінічні висновки в клінічне застосування для пацієнтів».
