Рак легенів є основною причиною смертей,-пов’язаних із раком, у всьому світі, причому на не-дрібноклітинний рак легенів (НДРЛ) припадає приблизно 85% усіх випадків раку легенів. В останні роки були розроблені такі терапевтичні стратегії, як таргетна терапія та імунотерапія. Тим не менш, 5-річна загальна виживаність залишається низькою і становить від 21% до 31%. Тому існує нагальна потреба в розробці нових терапевтичних підходів.
Нещодавно дослідницька група під керівництвом Яо Чжі та Лю Рана з медичного університету Тяньцзіня опублікувала дослідницьку статтю під назвоюC19orf12 пригнічує мітохондріальну функцію та посилює протипухлинну дію метформіну при не-дрібноклітинному раку легеніввЗвіти клітинок, під-журнал Cell.
Дослідження показало, що C19orf12, ген, пов’язаний з нейродегенеративними захворюваннями, сильно експресується при не-дрібноклітинному раку легені (НДРЛ) і корелює з поганим прогнозом. Підвищений рівень C19orf12 пригнічує функцію мітохондрій і посилює протипухлинну діюметформінпри НДКРЛ.
Метаболічне перепрограмування полегшує прогресування пухлини та метастазування, пропонуючи потенційно придатний шлях для лікування раку. Пухлинні клітини поглинають глюкозу та виробляють надмірну кількість лактату навіть за адекватного постачання киснем, явище, відоме як аеробний гліколіз, або ефект Варбурга, який широко визнаний ознакою раку. Однак метаболічне перепрограмування в пухлинах не обмежується ефектом Варбурга. Ракові клітини повинні збалансувати свої енергетичні потреби з такими ж життєво важливими потребами для макромолекулярного біосинтезу та підтримки окисно-відновного гомеостазу. Нові дані свідчать про те, що мітохондріальний метаболізм відіграє вирішальну роль у задоволенні цих потреб, що робить його привабливою мішенню для лікування раку.
C19orf12 розташований на 19 хромосомі людини і кодує трансмембранний білок. Мутації в цьому гені відбуваються при нейродегенерації, -асоційованій з білком мітохондріальної мембрани (MPAN). У MPAN мутації C19orf12 призводять до мітохондріальних дефектів, перевантаження залізом, перекисного окислення ліпідів і фероптозу. Крім того, ампліфікація C19orf12 була ідентифікована при раку молочної залози та яєчників людини. Тим не менш, його вплив на рак залишається недостатньо вивченим, і на сьогоднішній день не було повідомлень про опосередкований C19orf12 пухлиногенез. Отже, повний спектр функцій C19orf12 ще належить з'ясувати.
У цьому новому дослідженні команда виявила, що ген C19orf12, пов’язаний із-нейродегенерацією, посилено регулюється при НДКРЛ, а підвищена експресія C19orf12 пов’язана з поганим прогнозом і посиленим метастатичним потенціалом при НДКРЛ.
Високі рівні C19orf12 пригнічують дихання мітохондрій і зменшують потік глюкози через цикл трикарбонових кислот (TCA). Механічно C19orf12 взаємодіє з LRPPRC і пригнічує його біологічні функції, тим самим знижуючи експресію генів, залучених у мітохондріальний ланцюг транспортування електронів (ETC).
Дослідження також продемонструвало, що C19orf12 синергетично пригнічує мітохондріальне дихання та підвищує чутливість клітин НМРЛ до протипухлинної дії метформіну.
Ключові висновки дослідження:
C19orf12 сильно експресується при НДКРЛ і корелює з несприятливим прогнозом;
C19orf12 регулює функцію мітохондрій і керує перепрограмуванням метаболізму глюкози;
C19orf12 знижує експресію комплексу I та комплексу IV мітохондріального транспортного ланцюга електронів через LRPPRC;
C19orf12 сенсибілізує клітини NSCLC до протипухлинної активності метформіну.
У сукупності це дослідження підкреслює роль C19orf12 як регулятора мітохондріального метаболізму при НДКРЛ і припускає, що підвищена експресія C19orf12 може служити біомаркером для прогнозування покращеної терапевтичної відповіді на метформін.
